犬猫淋巴瘤

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摘要

起源于血细胞的肿瘤称为造血系统肿瘤。其中包括起源于淋巴细胞系的肿瘤（恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤）和起源于髓细胞系的肿瘤。恶性淋巴瘤（又称为淋巴肉瘤、淋巴瘤）是淋巴细胞系幼稚细胞（淋巴母细胞）或成熟细胞（淋巴细胞）的恶性肿瘤。这类肿瘤通常为恶性。大多数情况下，淋巴瘤会导致淋巴结、脾脏和/或肿瘤性淋巴细胞的微观浸润。在白血病性淋巴瘤中，血液中甚至骨髓中也可以发现肿瘤性淋巴细胞。

淋巴瘤的诊断主要通过病史，体格检查以及细针穿刺来确诊。治疗目前主要通过化疗来进行治疗，目前主流有两个规程CHOP规程和COP规程。

关键词：淋巴瘤诊断治疗化疗

1．生理功能

淋巴细胞（lymphocyte）是白细胞的一种。由淋巴器官产生，机体免疫应答功能的重要细胞成分。淋巴器官根据其发生和功能的差异，可分为中枢淋巴器官（又名初级淋巴器官）和周围淋巴器官（又名次级淋巴器官）两类。它们无须抗原刺激即可不断增殖淋巴细胞，成熟后将其转送至周围淋巴器官。成熟淋巴细胞需依赖抗原刺激而分化增殖，继而发挥其免疫功能。

2．疾病定义

恶性淋巴瘤是犬最常见的造血系统肿瘤，是源于实质器官的淋巴样恶变，每十万只犬中，每年约有114只发病（Dobson等，2002）。淋巴瘤可表现为多重临床类型组织结构类型：

多中心性淋巴瘤、纵膈（或胸腺）淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、结外淋巴瘤（最常见：CNS、鼻部、肾脏或眼部淋巴瘤）

绝大多数病例就只是患有多中心型淋巴瘤，肿瘤影响到多个淋巴结，也常见于脾脏、肝脏和骨髓。多中心性淋巴瘤患犬会表现出淋巴结肿大。较少见情况下，淋巴瘤局限在单个淋巴结或机体某个区域的淋巴结。

3. 发病机理

犬淋巴瘤的病因被认为是多因素的，并未确定单个病因。但对于某些血统的动物肿瘤发病率很高，说明遗传是一个明显的因素。

猫淋巴瘤的发病年龄从时间曲线来看呈双峰状，第一个高峰在2岁左右，第二个高峰出现于10-12岁。位于第一个高峰的发病猫多是猫白血病阳性，第二个高峰的猫多为猫白血病病毒阴性。猫白血病病毒阳性且患淋巴瘤的猫其平均年龄为3岁，而猫白血病阴性且患淋巴瘤的猫平均年龄为7-8岁。

4.临床特征

4.1犬淋巴瘤的临床特征

绝大多数病例就诊时患有多中心性淋巴瘤，肿瘤影响到多个淋巴结，也常见于脾脏、肝脏和骨髓。多中心性淋巴瘤患犬会表现出全身性淋巴结肿大。较少情况下，淋巴瘤局限在单个淋巴结或机体某个区域的淋巴结。根据淋巴结侵袭程度和其他器官的侵袭程度可将疾病分为五期：

WHO犬淋巴瘤临床分期

分期

侵袭的组织或器官

I

单个淋巴结或某个器官的淋巴组织（除骨髓外）

II

某区域的多个淋巴结

III

全身淋巴结增大

IV

涉及肝脏和/或脾脏

V

涉及血液、骨髓和/或其他器官系统

纵膈淋巴瘤表现为前纵膈肿物，可能源于前纵膈淋巴结或胸腺残迹。许多病例中，纵膈淋巴结为T细胞型淋巴瘤，并伴发恶性肿瘤引起的高血钙。胸腔积液可引起相关临床症状，包括呼吸困难和运动不耐受。高血钙也可引起明显的临床症状。

胃肠道淋巴瘤可发生在胃部、小肠或大肠，常涉及到肠系膜淋巴结和肝脏。这种类型的淋巴瘤可表现为胃和/或肠道单个或多个结节性变化，或表现为胃肠道壁（粘膜下层）的弥散性浸润而无结节性症状。根据胃肠道淋巴瘤的类型，临床症状可表现为胃肠道梗阻及肠梗阻症状，也会出现消化不良和腹泻症状，伴有严重的体重减轻和腹腔积液。

皮肤淋巴瘤可见多发性至全身性结节、斑块，常见溃疡性结痂或皮屑等皮肤病灶。许多病例会涉及到口腔黏膜。最常见的原发性亲表皮性淋巴瘤为“蕈样真菌病”

原发性结外淋巴瘤罕见于犬，但一般来说可侵袭机体的任何器官。犬结外淋巴瘤最常见的部位为中枢神经系统、鼻部、眼部和肾脏。主要症状取决于病变器官系统。

4.2 猫淋巴瘤的主要特征

猫恶性淋巴瘤根据解剖学部位可分为：（1）多中心淋巴瘤（外周淋巴结），（2）纵膈淋巴瘤，（3）胃肠道淋巴瘤，（4）淋巴结外淋巴瘤，（5）白血病。不同类型的发病率随时间而发生变化，如今在许多国家，胃肠道淋巴瘤最为常见，其次是鼻部淋巴瘤。相比于犬，结外淋巴瘤更常见于猫。

纵膈淋巴瘤位于纵膈、胸骨淋巴结或胸腺内。在近期的研究中，凶险淋巴瘤的比例低于胃肠道淋巴瘤和外周性淋巴瘤，通常发生在平均年龄2-3岁的猫。大多数纵膈淋巴瘤患猫会由于胸腔内肿物而出现呼吸窘迫的症状（呼吸困难，呼吸急促、厌食、返流）。X线片上可见心脏头侧有一团块，伴有胸腔内结构向尾侧移位以及气管抬高。胸腔积液是常见的X线影像，而隐藏了真正的肿瘤。在这些病例中超声检查十分有用。相比于犬，外周淋巴瘤罕见于猫，所有淋巴瘤病例中，仅10%属于之一类型。同时疾病更长局限在单个淋巴结或区域淋巴结。全身性淋巴结病变十分罕见。临床症状为非特异性症状，特征为单个或多个淋巴结增大，无痛感。此外，在病程后期，会发生肝脏肿大、脾脏肿大和骨髓浸润。比起吸针抽吸，应进行手术活检或切除整个淋巴结进行诊断。

胃肠道或消化道淋巴瘤常用语描述所有胃、肠道、肠系膜淋巴结和肝脏的淋巴瘤。但建议这个属于仅用于描述胃肠道淋巴瘤。胃肠道淋巴瘤是淋巴瘤最重要的类型，同时也是猫最重要的腹腔肿瘤疾病。猫上有几种胃肠道淋巴瘤的亚型。最常见的类型是大细胞（幼稚细胞、高分级）性淋巴瘤。较少见低分级（小细胞、淋巴细胞或成熟细胞）性淋巴瘤生物学行为的侵袭性更低。即使进行多药物化疗，大细胞（高分级、淋巴母细胞）性胃肠道淋巴瘤的预后也较为慎重（中位存活时间为4-7个月），而小细胞淋巴瘤口服化疗药物之后的预后良好。

结外淋巴瘤可能原发于很多部位；猫最常见的发病部位为鼻腔、肾脏、皮肤、CNS和眼部。鼻腔淋巴瘤是最常见的结外淋巴瘤，可引起鼻腔肿瘤常见症状。肾脏淋巴瘤占所有淋巴瘤15%。几乎所有病例都是双肾发病。又是继发肝脏、脾脏和CNS病变。皮肤淋巴瘤罕见于猫。

5. 诊断

外周淋巴结病变可能是最常见的临床症状，体格检查还可能发现其他异常，例如肝肿大、腹部肿物、粘膜苍白、腹腔积液等。

所有病例都应至少完成以下检查：生化、血液学和尿液检查。根据患犬的临床表现还可进行其他诊断性检查，包括增大的淋巴结的FNA检查、胸腔和腹腔X线检查、腹部超声检查和活组织检查。

外周淋巴结病变的鉴别诊断较少。淋巴瘤是主要排除的疾病，但也有可能是其他转移性肿瘤疾病，一些慢性皮肤病也会出现类似的变化。若只是单一淋巴结增大，诊断难度将增加。FNA是一项非常有用的诊断试验，若要采取FNA检查最好不要穿刺下颌淋巴结。不管怎样FNA是疑似淋巴瘤病例的快速诊断检查。

淋巴瘤的细胞学穿刺检查可见：

圆形细胞；在圆形细胞瘤中核质比很高（细胞核几乎充满了整个细胞）；通常无空泡或颗粒；胞浆多为深蓝（少量细胞中细胞核附近可见浅染新月形区域）；核仁明显

大淋巴细胞瘤：细胞大小和中性粒细胞相当，甚至更大

圆形细胞，核质比很，无空泡或颗粒，胞浆多为深蓝，核仁明显

活组织检查能为病理学家提供更详细的信息，也能为外科提供参考，使预后更加准确，有利于和主人沟通，制定合适的治疗计划。切开活组织检查是最佳的检查方式，尤其是淋巴结较小时。很多情况下可用tru-cut活组织检查获取样本。

如果病例出现副肿瘤综合征诊断思路可能就没有那么清晰了。据报道，40%的患犬会出现高钙血症，但是这些患犬没有外周淋巴结病变。高钙血症患犬最好进行胸腔X线检查，伴有高钙血症的淋巴瘤患犬的肿瘤主要位于纵膈，其次为骨髓。免疫介导性溶血贫血和免疫介导性血小板减少症都是淋巴瘤的常见副肿瘤综合征，因此出现这些疾病的患犬都要认真排查淋巴瘤。

一旦通过FNA确诊为淋巴瘤之后需要进行淋巴结采样进行病理学检查，以区分是B细胞淋巴瘤还是T细胞淋巴瘤，两者的预后相差很大。

6. 治疗

淋巴瘤如果不进行治疗会迅速发展（数周至数月）至末期。但是通过化疗可以显著改善患病动物的寿命及生活质量，目前存在很多治疗规程，其效果、毒性风险和费用各不相同（Chun 等，2009）。

6.1 姑息疗法

对于无法承担化疗费用或不接受“真正”化疗的主人，可单独使用泼尼松龙（1.0-1.5mg/kg PO）可以缓解病情，副作用风险较小。但单独使用类固醇药物的预后一般较差（1-4个月），而在疾病恶化后更换至真正的化疗方案通常效果不佳，因为类固醇治疗可以导致肿瘤细胞产生耐药性。单独使用时最为有效的化疗药物是多柔比星（28-30mg/平方米 严格静注，持续超过20min,每21-28天治疗4-5次）。治疗方案最终临床有效率相对较高（50%-70%），中位存活时间5-7个月。

6.2 化疗

淋巴瘤的化疗效果通常较好。淋巴瘤最好的化疗规程应用了环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP规程）。很多人将左旋天冬酰胺酶加入本方案中。最常用的CHOP-L-ASP方案如今作为19-25周的短期方案使用。通常多中心B细胞淋巴瘤的有效率为85%，中位存活时间为12个月（Piek 等，1999），10%-15%的患病动物在24个月后依然存活。T细胞淋巴瘤的预后较差（中位存活时间为6-9个月）

多中心淋巴瘤的化疗规程CHOP方案：

多中林淋巴瘤的化疗规程 25周

药物和剂量

周week

1

2

3

4

6

7

8

9

11

13

15

17

19

21

23

25

长春新碱

0.7mg/㎡ IV

*

*

*

*

*

*

*

*

左旋天冬酰胺酶

400IU/㎡ IM

*

环磷酰胺

200-250mg/㎡IV or Po

*

*

*

多柔比星

25-30mg/㎡ over 20min IV

*

*

*

*

*

泼尼松mg/kg/日，Po

2

1.5

1

0.5

6.3猫淋巴瘤的治疗

猫淋巴瘤的治疗方法取决于患病动物的严重程度、淋巴瘤类型（B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤）和客户期望值。如同犬淋巴瘤，猫淋巴瘤可通过给予泼尼松龙（2mg/kg/天）进行姑息治疗，可使症状缓解数周甚至数月。但这并不是最佳治疗方案。

猫淋巴瘤的治疗方案：

猫单纯的鼻腔淋巴瘤可以通过放疗成功治疗，长期存活的病例并不少见。猫淋巴瘤的其他解剖学类型最好通过多药物化疗规程进行治疗（例如，幼稚细胞/大细胞型淋巴瘤时选用COP规程进行治疗）或口服化疗药物（小细胞淋巴瘤时：苯丁酸氮芥和泼尼松龙）苯丁酸氮芥 PO 20mg/㎡ 每14天一次 泼尼松龙 PO 2mg/kg/天 持续3-12月，之后改为1mg/kg/天，终身用药。

猫大淋巴细胞（高分级）性淋巴瘤的COP规程：

周

长春新碱

0.7-0.75mg/㎡严格IV

环磷酰胺200-300mg/㎡po or IV 在长春新碱之后给药

泼尼松龙

1

1*IV

1 口服

泼尼松龙 PO

2mg/kg/天 持续6月，之后改为1mg/kg/天，给药

12个月然后停药

2

1* IV

3

1*IV

4

1*IV

1 口服

5

6

7

1*IV

1 口服

8

9

10

1*IV

1 口服

Etc

6.4 肿瘤复发的治疗

每个医生包括主人都希望自己的病例或者患犬能战胜病魔。然而不幸的是，大多数病例会复发，而复发后我们又不知道何去何从。若病例之前的缓解维持了很长时间，那么可以使用之前的化疗方案再次进行化疗。若之前的缓解只维持了很短时间，或者再次诱导化疗不能达到完全缓解则建议采取补救治疗。

未接受多柔比星治疗的患犬可以使用该药物治疗，也可以联合使用L-天门冬酰胺酶。已使用过多柔比星的患犬可以更换为MOPP（苯丁酸氮芥，长春新碱，甲基苄肼和泼尼松方案），也可用洛莫司丁代替苯丁酸氮芥和长春新碱（Moore 等，1999）.这些都是比较好的对肿瘤复发的治疗方案。

其他的补救治疗措施包括达卡巴嗪和多柔比星（Van Vechten 等1990）、达卡巴嗪和洛莫司丁（Flory 等，2008）、洛莫司丁和L-天门冬酰胺酶（Saba 等，2007）.但是不管采取何种治疗方案，肿瘤都会复发。

7.预后

7.1犬淋巴瘤的预后影响因素

预后不良的指征包括化疗后症状未完全缓解、之前使用过皮质激素类药物、亚分期B、T细胞型免疫分型和某些临床类型（皮肤，CNS或肾脏淋巴瘤）。化疗后症状未完全缓解预示预后不良，化疗之前使用过皮质激素类药物会对化疗效果有影响，临床上B细胞淋巴瘤的预后要好于T细胞淋巴瘤。皮肤，CNS，肾脏，肝脏淋巴瘤的预后谨慎。

7.2 猫淋巴瘤的预后影响因素

不论是大淋巴细胞淋巴瘤还是小淋巴细胞淋巴瘤以及高分级还是低分级，猫淋巴瘤最重要的预后影响因素都是临床症状能否完全缓解。与犬相比，免疫分型对猫淋巴瘤的预后影响不大。特定的结外淋巴瘤预后较好（猫鼻腔淋巴瘤）。FELV阴性的纵膈淋巴瘤存活时间似乎更长。

参考文献：

1.Dobson JM, Samuel S, Milstein H, et al. 2002. Canine neoplasia in the UK:estimates of incidence rates from a population of insures dogs. Journal of Small Animal Practice 43:240-246.

2. Chun R: Lymphoma: which chemotherapy protocol and why? Top Companion Anim Med. 2009; 24: 157-162.

3. Piek CJ, Rutteman GR, Teske E. 1999.Evaluation of the results of an L-asparaginase-based continuous chemotherapy protocol versus a short doxorubicinbased induction chemotherapy protocol in dogs with malignant lymphoma. Veterinary Quarterly 21:44-49.

4. Moore AS, Landon CA, Wood CA, et al. 1999. Lomustine(CCNU) for the treatment of resistant lymphoma in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 13:395-398.

5. Van Vechten M, Helfand SC, Jeglum KA. 1990. Treatment of relapsed canine lymphoma with doxorubicin and dacarbazine. Journal of Veterinary Internal Medicine 4:187-191.

6. Flory AB , Rassnick KM, Al-Sarraf R, et al. 2008. Combination of CCNU and DTIC chemotherapy for treatment of resistant lymphoma in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 22:164-171.

7. Saba CF, Thamm DH, Vail DM.2007.Combination chemotherapy with L-asparaginase, lomustine and prednisone for relapsed or refractory canine lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 21:127-132.

8. Cotter SM: Treatment of lymphoma and leukemia with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone: II treatment of cats. J Am AnimHosp Assoc. 1983; 19: 166-172.